Penicilline und Cephalosporine

Zuletzt geändert: 16.06.2020

ß-Lactam-Antibiotika sind antibakteriell wirkende Substanzen, die in ihrer Strukturformel einen viergliedrigen ß-Lactam-Ring (Lactame sind zyklische Amide) aufweisen. Sie werden meist von Pilzen produziert, manche dann halbsynthetisch derivatisiert, um ihre phamakokinetischen Eigenschaften und ihre Resistenz gegen ß-Lactamasen zu verbessern.

ß-Lactam-Antibiotika  können in zwei große Gruppen unterteilt werden:
Penicilline (Grundgerüst: 6-Aminopenicillansäure) und
Cephalosporine (Grundgerüst: 7-Aminocephalosporansäure)

Als erstes ß-Lactam-Antibiotikum wurde Penicillin vom englischen Bakteriologen Alexander Fleming 1928 in Kulturen des Schimmelpilzes Penicillium notatum entdeckt und daraus extrahiert. Um 1940 entwickelten Howard Walter Florey und Ernst Boris Chain Medikamente auf Basis des Penicillins, welche ein Jahr später zum ersten Mal therapeutisch eingesetzt wurden. Dafür erhielten sie gemeinsam mit Fleming 1945 den Nobelpreis für Medizin. Cephalosporine wurden 1953 entdeckt. ß-Lactam-Antibiotika werden heutzutage überwiegend halbsynthetisch erzeugt.

ß-Lactam-Antibiotika sind antibakteriell wirkende Substanzen, die in ihrer Strukturformel einen viergliedrigen ß-Lactam-Ring (Lactame sind zyklische Amide) aufweisen. Sie werden meist von Pilzen produziert, manche dann halbsynthetisch derivatisiert, um ihre phamakokinetischen Eigenschaften und ihre Resistenz gegen ß-Lactamasen zu verbessern.

ß-Lactam-Antibiotika  können in zwei große Gruppen unterteilt werden:
Penicilline (Grundgerüst: 6-Aminopenicillansäure) und
Cephalosporine (Grundgerüst: 7-Aminocephalosporansäure)

Als erstes ß-Lactam-Antibiotikum wurde Penicillin vom englischen Bakteriologen Alexander Fleming 1928 in Kulturen des Schimmelpilzes Penicillium notatum entdeckt und daraus extrahiert. Um 1940 entwickelten Howard Walter Florey und Ernst Boris Chain Medikamente auf Basis des Penicillins, welche ein Jahr später zum ersten Mal therapeutisch eingesetzt wurden. Dafür erhielten sie gemeinsam mit Fleming 1945 den Nobelpreis für Medizin. Cephalosporine wurden 1953 entdeckt. ß-Lactam-Antibiotika werden heutzutage überwiegend halbsynthetisch erzeugt.

Wirkungsweise und Resistenzen

Wirkungsweise und Resistenzen

ß-Lactam-Antibiotika wirken bakterizid, indem sie bakterielle Enzyme für die Peptidoglykansynthese irreversibel hemmen. Die Zellwand von Bakterien besteht aus Peptidoglykan (auch Murein genannt). Sie benötigen diese Mureinschicht, um dem hohen intrazellulären osmotischen Druck standhalten zu können. Ist die Peptidoglykansynthese gestört, platzt und lysiert die Zelle, auch kann keine Zellteilung mehr stattfinden. Dieser Stoffwechselvorgang kommt bei Tier und Mensch nicht vor, daher sind ß-Lactam-Antibiotika in der Regel für den Menschen gut verträglich.

Bakterien wehren sich gegen ß-Lactam-Antibiotika. Sie bilden Resistenzen aus, die drei verschiedenen Strategien zugeordnet werden können:
ß-Lactamasen: es sind mehr als 300 Varianten dieser bakteriellen Enzyme bekannt, die den ß-Lactam-Ring spalten und damit ß-Lactam-Antibiotika inaktivieren. Es gibt Penicillinasen und Cephalosporinasen.
Verminderung der Durchlässigkeit der äußeren Zellmembran, sodass die innerhalb stattfindende Peptidoglykansynthese nicht gehemmt werden kann.
Veränderung der bakteriellen Enzyme für die Peptidoglykansynthese und damit Verringerung ihrer Empfindlichkeit gegenüber ß-Lactam-Antibiotika.

Um ß-Lactam-Antibiotika resistent gegen die Resistenzmechanismen der Bakterien zu machen, werden die Antibiotika chemisch verändert und somit ein Angriff von ß-Lactamasen verhindert oder zusammen mit ß-Lactamase-Hemmstoffen wie Clavulansäure verabreicht.

Gesetzliche Regelung

Gesetzliche Regelung

Für tierische Gewebe (Muskel, Fett, Leber und Nieren) und Milch sind in der Verordnung (EU) Nr. 37/2010 der Kommission vom 22. Dezember in der die Einstufung der pharmakologisch wirksamen Stoffen hinsichtlich der Rückstandshöchstmengen in Nahrungsmitteln tierischen Ursprungs festgelegt ist, Grenzwerte aufgelistet. Diese liegen - wie auch bei den meisten anderen Arzneimitteln - bei Milch wesentlich niedriger als bei tierischen Geweben.

Metabolismus

Metabolismus

Manche Fremdsubstanzen (z.B. auch Medikamente) werden im Organismus von Enzymen chemisch modifiziert. Erfolgt dies rasch, werden nicht nur die ursprünglichen Arzneimittel (Muttersubstanzen), sondern auch ihre Metaboliten als Markerrückstände in der Verordnung (EU) 37/2010 definiert und für diese Rückstandshöchstmengen festgelegt.
Bei ß-Lactamen ist das der Fall für die beiden Cephalosporine Cefapirin (Markerrückstände: Summe von Cefapirin und Desacetylcefapirin) und Ceftiofur (Markerrückstände: Summe aller den ß-Lactamring enthaltenden und als Desfuroylceftiofur gemessenen Rückstände) sowie für das Penicillin Penethamat (ist ein Ester von Benzylpenicillin; Markerrückstand: Benzylpenicillin).

Analysen

Analysen

Die Abteilung Tierarzneimittel, Hormone und Kontaminanten des Instituts für Lebensmittelsicherheit Wien analysiert ß-Lactam-Antibiotika in Lebensmitteln tierischer Herkunft und ist auch Nationales Referenzlabor für diese Untersuchungen.
Die regelmäßige Teilnahme an internationalen Ringversuchen und an Workshops des für Antibiotika zuständigen EU-Referenzlabors (CRL) in Fougères (Frankreich) sichern die Qualität der Ergebnisse und eine stetige Weiterentwicklung der Analysenmethoden auf den neuesten Stand der Technik und Forschung.

Screening

ß-Lactame werden sensitiv, rasch und billig mit mikrobiologischen Hemmstofftests gescreent. Dies erfolgt bei Milch mittels Delvo-Test und bei tierischem Gewebe (Muskel, Niere, Leber) mittels 5-Plattentest (STAR-Protokoll).

Da der 5-Plattentest (STAR-Protokoll) nicht nur ß-Lactame sondern Antibiotika verschiedenster Gruppen erfasst, erfolgt im Fall eines positiven Ergebnisses in der Regel ein Post-Screening mittels Charm II-Test bzw. HPLC, um die antibakterielle Aktivität einer der folgenden Antibiotikagruppen zuordnen zu können: ß-Lactame, Makrolide, Aminoglykoside, Tetracycline, Chinolone oder Sulfonamide.

Ist bei Milch der Delvo-Test bzw. bei tierischen Geweben der Charm II-Test auf ß-Lactame positiv, wird zur Identifizierung und Quantifizierung eine Bestätigungsmethode mittels LC/MS durchgeführt. Sie umfasst folgende Substanzen:

Penicilline:
Amoxicillin
Ampicillin
Cloxacillin
Dicloxacillin
Nafcillin
Oxacillin
Penicillin G (Benzylpenicillin)
Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin)

Cephalosporine:
Cefalexin
Cefalonium
Cefapirin und sein Metabolit Desacetylcefapirin
Cefazolin
Cefoperazon
Cefquinom
Ceftiofur und sein Metabolit Desfuroylceftiofur

Screening-Untersuchungen in tierischen Geweben werden an den AGES-Instituten für veterinärmedizinische Untersuchungen Graz, Innsbruck, Linz und Mödling und an der Landesanstalt für veterinärmedizinische Untersuchungen Klagenfurt durchgeführt.

Screening von Milch, Post-Screening von tierischen Geweben sowie Bestätigungsanalysen in allen Matrices werden an der Abteilung Tierarzneimittel, Hormone und Kontaminanten des Instituts für Lebensmittelsicherheit Wien durchgeführt.

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