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ERSTELLT: 20.10.2011

"Wo stehen wir heute? – Antibiotika in der Nutztierhaltung und mögliche Konsequenzen"

Zwischen dem Einsatz von Antibiotika und der Prävalenz antimikrobieller Resistenzen lässt sich ein Zusammenhang belegen. Je häufiger Antibiotika einer bestimmten Stoffgruppe bei Mensch oder Tier eingesetzt werden, desto häufiger finden sich später bakterielle Krankheitserreger, die gegen diese Substanz unempfindlich sind. Die Resistenz gegen antimikrobielle Mittel stellt eine Gefährdung der Gesundheit der Bevölkerung dar, kann eine längere Erkrankungsdauer für die Patienten zur Folge haben, führt zu höheren Gesundheitskosten und hat wirtschaftliche Auswirkungen für die Gesellschaft (1).

Antibiotikaverbrauch im Vergleich

In Österreich werden in der Humanmedizin im niedergelassenen Bereich pro Jahr zirka 45 Tonnen Antibiotika eingesetzt. Dies entspricht bei einer Bevölkerung von 8,3 Millionen Einwohnern jährlich 9.997.350 Antibiotikapackungen (2). In der Veterinärmedizin werden pro Jahr zirka 60 Tonnen Antibiotika verkauft. Dem gegenüber stehen die etwa 5,6 Millionen Großtiere (2 Millionen Rinder, 3,1 Millionen Schweine, 415.000 Schafe und 89.000 Ziegen) und die jährlich produzierten 5,7 Millionen Legehennen und 60 Millionen Masthühner (Veterinärjahresbericht 2010, Qualitätsgeflügelvereinigung). In Deutschland werden vergleichsweise im Humanbereich 360 Tonnen und im Veterinärbereich 784 Tonnen verkauft (3). In Frankreich (60 Mill. Einwohner) gelangten im Jahr 2005 im Humanbereich mit 760 Tonnen und im Veterinärbereich mit 1.320 Tonnen relativ gesehen doppelt so viele Antibiotika zum Einsatz (4).

Programme zur Eindämmung von Antibiotikaresistenzen

Nicht nur in Deutschland wird der Antibiotikaeinsatz im Veterinärbereich dennoch aufgrund möglicher Konsequenzen für die Gesundheit des Menschen kritisch hinterfragt (5,6). Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hatte für den World Health Day am 7. April 2011 das Thema "Antimicrobial resistance: no action today, no cure tomorrow" gewählt. In einem 6-Punkte Programm zur Bekämpfung der Ausbreitung von Antibiotikaresistenz wird unter Punkt 4D gefordert: "Restrict or eliminate the use in food-producing animals of antimicrobials identified as critically important in human medicine, especially the use of fluoroquinolones, and third- and fourth-generation cephalosporins".  Als Beispiele für eine Übertragung von Resistenzen auf den Menschen werden von der WHO der Einsatz des Glykopeptids Avoparcin als Leistungsförderer mit nachfolgendem Auftreten von Vancomycin-resistenten Enterokokken beim Menschen sowie der Einsatz des Gyrasehemmers Enrofloxacin als Therapeutikum in der Geflügelproduktion mit nachfolgendem Auftreten von Ciprofloxacin-resistenten Keimen von Salmonella enterica, Escherichia coli und Campylobacter jejuni angeführt.

Auch das OIE (Weltorganisation für Tiergesundheit) hat zum Schutz der Tiergesundheit und der Lebensmittelsicherheit Empfehlungen zur Bekämpfung der antimikrobiellen Resistenz entwickelt. Es bestehen Vorgaben zur Harmonisierung  von nationalen Programmen betreffend das Monitoring  der Antibiotikaresistenz und das Erfassen von Antibiotika-Mengenströmen, Empfehlungen zum verantwortungsvollen Gebrauch von Antibiotika in der Veterinärmedizin und  zur Risikobewertung der Antibiotikaresistenz durch die Anwendung an Tieren sowie für Labormethoden zum Nachweis von Antibiotikaresistenzen.

Weiters werden auf Basis europäischer Rechtsvorschriften EU-weit Monitoringprogramme durchgeführt, welche jährlich in den EU-Berichten „EU-Summary Report on antimicrobial resistance in zoonotic and indicator bacteria from animals and food“ veröffentlicht werden.
Derzeit läuft ein europäisches Projekt „European Surveillance of Veterinary Antimicrobial Consumption (ESVAC)“ zur Erhebung von Verkaufsdaten 2010 – derzeit noch freiwillige Teilnahme der Mitgliedstaaten, an welchem auch Österreich teilnimmt. Auch entwickelt eine Arbeitsgruppe der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) derzeit ein europäisches Modell zur Erfassung von Antibiotika-Mengenströmen (Anwendungsdaten in der Veterinärmedizin).

Situation in Österreich

In Österreich werden im Veterinärbereich seit 2004 verpflichtend Monitorings zur Prävalenz von Zoonosen und ausgewählten Zoonoseerregern sowie deren Empfindlichkeiten gegenüber antimikrobiellen Wirkstoffen in der Nutztierpopulation Österreichs (in Form von randomisierten Stichprobenplänen bei gesunden geschlachteten Tieren – Rind, Schwein, Geflügel) durchgeführt.

Durch die regelmäßige Überwachung der Resistenzsituation bei ausgewählten Erregern im Veterinärsektor werden Hinweise zur Dynamik und zu Trends von Antibiotika-Resistenzen gewonnen. Diese Ergebnisse werden jedes Jahr gemeinsam mit den im Humanbereich erhobenen Daten im österreichischen Resistenzbericht (AURES) veröffentlicht.
In Ergänzung dazu wurde 2009 / 2010 das Projekt „Methodenvergleich zur Erfassung von Antibiotikamengenströmen im Veterinärbereich in Österreich“ durchgeführt. Um den Antibiotika-Einsatz auch quantitativ erfassen zu können, müssen entsprechende Mengenströme erhoben werden, da flächendeckende Daten über die Menge der im Veterinärsektor angewendeten antimikrobiellen Wirkstoffe (bottom up-Analyse) in Österreich bisher noch nicht vorliegen. Die Verkaufsdaten (top down-Analyse) für das Jahr 2010 wurden im Rahmen des EU-Projekts European Surveillance of Veterinary Antimicrobial Consumption (ESVAC) bereits erhoben.

Verbot antibiotischer Leistungsförderer

Der Einsatz des Glykopetids Avoparcin als Leistungsförderer galt als eine Ursache für das Auftreten von Vancomycin-resistenten Enterokokken beim Menschen und ist in der Europäischen Union schon seit 1997 untersagt. Im Jahr 1996 gelangten in Österreich noch ca. 2.000 kg Avoparcin als Futtermittelzusatz zur Anwendung, verglichen mit damals „nur“ 66 kg Vancomycin in der Humanmedizin (7). Das Totalverbot  aller antibiotischen Leistungsförderer in der EU erfolgte mit 1. Jänner 2006 im Sinne des vorbeugenden Verbraucherschutzes, d. h. nicht (ausschließlich) auf Basis von wissenschaftlich belegten Daten (8). Während Vancomycin-resistente Enterokokken in Österreich für das öffentliche Gesundheitswesen zu keinem Zeitpunkt ein relevantes Problem darstellten, kommt diesen Erregern in den USA große klinische Bedeutung zu. Im Unterschied zu Europa war Avoparcin  in den Vereinigten Staaten jedoch nie zugelassen.

Ciprofloxacin-resistente Campylobacter

Der Einsatz des Fluorchinolons Enrofloxacin als Therapeutikum in der Geflügelproduktion gilt als eine Ursache für das Auftreten Ciprofloxacin-resistenter Campylobacter. Campylobacter jejuni gilt europaweit als der wichtigste bakterielle Erreger von Gastroenteritis; die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) bestätigte im Jänner 2011 Hühnerfleisch als Hauptursache für das Auftreten von Campylobacteriose beim Menschen (9). Die Geflügelformulierung von Enrofloxacin wurde in Österreich im August 1989 als Tierarzneimittel zugelassen, zu einem Zeitpunkt als die Resistenzraten gegenüber Gyrasehemmern (damalige Testsubstanz: Nalidixinsäure) bei humanen Campylobacter-Isolaten bei unter 3 % lagen. Zeitgleich mit einem gesteigerten Einsatz von Enrofloxacin als unbeabsichtigte Folge des Inkrafttretens einer Geflügelyhygieneverordnung zur Vermeidung der Verbreitung von Salmonellen am 1.1.1992 kam es zu einem abrupten Anstieg der Resistenz humaner Campylobacterisolate gegenüber Ciprofloxacin.  Im Jahr 1992 waren bereits 16,9 % der getesteten Campylobacter-Isolate gegenüber Ciprofloxacin resistent, im Jahr 1993 22,1 %.  Im Jahr 2011 (Daten bis inklusive August) waren 65 % aller humanen Campylobacter-Isolate resistent gegenüber Ciprofloxacin (Abbildung 1). Diese Resistenzentwicklung spiegelt das Geschehen in der Geflügelproduktion wider (10,11). Isolate von erkrankten Kindern (Gyrasehemmer sind zur Verwendung im Kindesalter nicht zugelassen) waren bezüglich Ciprofloxacinreistenz nicht unterscheidbar von den Isolaten anderer Altersgruppen (12).

Wenngleich Campylobacteriosen im Regelfall nicht antibiotisch therapiert werden sollten, so kommt die Europäische Arzneimittelagentur dennoch zum Schluss: "Infections in humans with fluoroquinolone and macrolide resistant Campylobacters have resulted in increased risk of hospitalisation and complications" (13). Anstiege der Resistenzen beim Menschen als Folge von Enrofloxacin-Einsatz beim Tier wurden auch im Ausland beobachtet: In den USA wurde aus diesem Grund die Geflügel-Zulassung von Enrofloxacin zurückgezogen (14). In Ländern wie Australien und Neuseeland, die den Einsatz von Enrofloxacin in der Tierproduktion nie bewilligt hatten, liegen die Resistenzarten humaner Campylobacter-Isolate unverändert bei unter 3 % (15).

Die high-level Fluoroquinolone Resistenz ist bei Campylobacter fast ausschließlich auf eine Mutation in jenem Teil des gyrA Gens zurückzuführen, der die A Untereinheit der DNA Gyrase codiert (16). Im Unterschied zur Situation bei Enterobacteriaceae reicht bei Campylobacter also eine einzige Mutation zum Erwerb kompletter Ciprofloxacin-Resistenz aus. Dies erklärt, warum die Resistenzraten gegenüber Ciprofloxacin bei Salmonellen deutlich niedriger sind. In Österreich gab es im Jahr 2010 "nur" 19 Ciprofloxacin-resistente humane Salmonella-Isolate sowie 9 Stämme mit Resistenz gegenüber Drittgenerations-Cephalosporinen (17).

In-vitro Resistenz-Daten von humanen Campylobacter-Isolaten unter Verwendung klinischer Breakpoints (>4 µg/ml) der Campylobacter-Referenzzentrale (Daten bis 2007 von Prof. G. Feierl [Med. Universität Graz], Daten ab 2008 von AGES)

Monitoring der Resistenz gegen 3. Generations-Cephalosporine bei E. coli

Dritt- und Viertgenerations-Cephalosporin-Resistenz stellen in der Humanmedizin vor allem bei E. coli ein zunehmendes Problem dar. Das  Monitoring der Resistenz gegen 3. Generations-Cephalosporine bei E. coli dient als Indikator der Detektion von Breitspektrum-ß-Laktamasen (Extended Spectrum Betalactamses, ESBL). Waren im Jahr 2001 noch 100 % der im Rahmen eines Überwachungsprogrammes getesten humanen Isolate voll empfindlich, so sind derzeit bereits über 7 % der Isolate ESBL-Bildner (18,19). Im gleichen Zeitraum stieg auch die Ciprofloxacin-Resistenz bei humanen E. coli-Isolaten von 6,9 % auf über 20 %.

Im Jahr 2002 wurde für E. coli erstmalig ein Plasmid-gebundener Resistenzmechanismus gegenüber Gyrasehemmer beschrieben (20). Diese Plasmide können zudem Resistenzen gegenüber Drittgenerations-Cephalosporine übertragen (21). Dieses Phänomen kann das häufige Vorkommen von ESBL-Bildnern bei Geflügelisolaten und bei E. coli-Isolaten von Geflügelfleisch in Österreich, wo Drittgenerations-Cephalosporine im Geflügelbereich keine Anwendung finden, erklären (Tabelle 1). Im Ausland wird auch massiver Einsatz (legal und illegal) von Ceftiofur in der Geflügelproduktion als wesentliche Ursache postuliert (22,23). Mehrere rezente Studien weisen auf eine kausale Bedeutung von rohem Geflügelfleisch als eine Quelle für humane E. coli Infektionen, insbesondere bei Harnwegsinfektionen, hin (24-28). Die dänische Lebensmittelbehörde kam 2009 zum Schluss: "food derived spread of ESBL-producing bacteria may be the origin in at least part of the human cases" (29).

Das Panel on Biological Hazards (BIOHAZ) der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) hat im August 2008 die Erarbeitung und Implementierung spezifischer Maßnahmen zur Kontrolle  von rohem Geflügel-, Schweine- und Rindfleisch  empfohlen, wobei Maßnahmen zur Bekämpfung der Resistenz gegenüber Gyrasehemmer und gegen Dritt- und Viertgenerationscephalosporinen insbesonders in der Mastgeflügelproduktion als prioritär eingestuft wurden (30).

Die genaue Relevanz von rohem Geflügelfleisch als Vehikel für antibiotikaresistente Krankheitserreger beim Menschen wird derzeit noch kontrovers diskutiert. Anders als im Ausland scheint rohem Fleisch als Quelle von Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus ST398 in Österreich nur untergeordnete Bedeutung zuzukommen (31,32). Zudem stehen für multiresistente grampositive Erreger dem Arzt mehrere neue Antibiotikastoffgruppen als Reservemittel zur Verfügung.

Mögliche Konsequenzen

Resistenzen gegen ß-Lactam-Antibiotika durch die Produktion von Extended Spectrum Beta-Lactamasen (ESBL) und (Fluor-)Chinolon-Resistenzen stellen Resistenzeigenschaften dar, welche die therapeutischen Möglichkeiten der Human- und Veterinärmedizin dramatisch einschränken. Resistente Campylobacter,  Escherichia coli und Salmonella enterica treten in verschiedenen Tierarten, in der Umwelt, in Tierfutter und Lebensmitteln genauso wie im Menschen auf und werden innerhalb und zwischen diesen übertragen. Trotz einer Vielzahl von Studien zu Resistenzen sind die Bedeutung für die menschliche Gesundheit sowie die Übertragungsmechanismen resistenter Bakterien und von Resistenzgenen verschiedenen Ursprungs kaum verstanden. Im Rahmen der deutschen Initiative "Nationale Forschungsplattform für Zoonosen" versucht der Forschungsverbund "RESET – ESBL und (Fluoro)Chinolon RESistenz in EnTerobacteriaceae" aktuell auftretende Isolate verschiedener Herkunft zu charakterisieren (33). Daten der verschiedenen Forschungsschwerpunkte epidemiologischer, molekulargenetischer und pharmakologischer Natur sollen in ein Konzept zur Risikobewertung einfließen. Basierend auf diesen Ergebnissen werden Empfehlungen zur Verbesserung der Kontrolle von resistenten Bakterien, speziell ESBL- und Plasmid-Mediated Quinolone Resistance-tragende (PMQR) E. coli und S. enterica erarbeitet. Für den Einsatz von Enrofloxacin in der Geflügelproduktion ist ein Verbot auch in der Europäischen Union absehbar. Einzelne EU-Staaten haben schon jetzt entschieden, dass sich im Bereich der Produktion tierischer Lebensmittel in den kommenden Jahren der gesamte Antibiotikaeinsatz signifikant verringern muß (34).

Wenngleich unverändert gilt, dass "Most of the problems with resistance in human medicine are correlated to use of antimicrobials in humans", so steht heute außer Frage, dass im Bereich der tierischen Lebensmittel die Frage Antibiotikaresistenz ebenfalls Bedeutung hat (35,36). Die zunehmende Antibiotikaresistenz humanpathogener Erreger stellt heute ein Problem dar, welches von allen beteiligten Bereichen (Humanmedizin, Veterinärmedizin, primäre Tierproduktion, Lebensmittelverarbeitung und Lebensmittelzubereitung) die Bereitschaft erfordert, in ihrem jeweiligen Wirkungsbereich die Verantwortung dafür wahrzunehmen, dass die Entstehung und die Weiterverbreitung von antimikrobieller Resistenz hintan gehalten wird.

ESBL-bildende E.coli aus tierischen Lebensmitteln in Österreich

Probenzahl

E. coli mit ESBL-Bildung

ESBL-Bildner in Prozent

Hühnerfleisch mit Haut

47

18

38,3

Hühnerfleisch ohne Haut

31

11

35,5

Hühnerleber

4

1

25

Hühnerfleisch gesamt

82

30

36,6

Faschiertes gemischt

16

0

0

Rinderfaschiertes

28

1

3,6

Schweinefaschiertes

27

1

3,7

Tabelle 1: Breitspektrum-ß-Laktamasen (ESBL)-Bildung bei E. coli aus tierischen Lebensmitteln (Österreich, 2011) (Springer B., Giftiger Samstag, Wien 2. Juli 2011)

MRSA in Geflügel in Österreich

Im Jahr 2008 wurden im Rahmen eines speziellen Projektes, das im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit von der AGES durchgeführt wurde, 42 Hühnerhautproben untersucht, wobei bei zwei Proben (fünf Prozent) MRSA nachgewiesen wurde. Im gleichen Projekt wurden 50 Geflügelfleischproben untersucht, wobei in keiner der Proben MRSA nachgewiesen wurde. In den Jahren 2009, 2010 und 2011 (Stand Oktober 2011) wurden bislang keine MRSA bei Geflügelfleischproben nachgewiesen (37).

Literatur

1. Empfehlung des Rates vom 15. November 2001 zur umsichtigen Verwendung antimikrobieller Mittel in der Humanmedizin (2002/77/EG).
2. Allerberger F, Apfalter P, Burgmann H, et al. ABSantibioticstewardship im Niedergelassenen Bereich. 2.edt., ABSGROUP, Wien, 2011.
3. Musch A (2009) GERMAP 2008. Chemotherapie Journal 18 (1): 27-30.
4. Moulin G, Cavalie P, Pellanne I, et al. (2008) A comparison of antimicrobial usage in human and veterinary medicine in France from 1999 to 2005. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 62: 617-625.
5. Liebrich S (2011) Gefährliche Keime aus dem Stall: Der Missbrauch von Antibiotika in der Massentierhaltung bedroht die Gesundheit von Verbrauchern.  Süddeutsche Zeitung, 20.09.2011, Seite: 17.
6. Kadenbach K (2011) SPÖ-Europaabgeordnete warnt vor zunehmender Resistenz und
daraus folgenden Gesundheitsgefahren in Europa. OTS0056 5 II 0290 SPK0001 AI Mi, 28.Sep 2011.
7. Allerberger F., H. Würzner (1998) Antibiotika in der Nutztierhaltung. Mitt Österr Sanitätsverwaltung 99:3-8.
8. Pugh M (2002) The EU precautionary bans of animal feed additive antibiotics. Toxicology Letters 128: 35-40.  
9. European Food Safety Authority. Jahresbericht 2010. ISSN 1725-5775.
10. Feierl G, Pschaid A, Sixl B, Marth E (1994) Increase of ciprofloxacin resistance in Campylobacter species in Styria, Austria. Zentralbl Bakteriol. 281(4):471-474.
11. Feierl G, Leitner E, Gehrer M, et al.(2011) Epidemiology of campylobacteriosis and trends of resistance in Austria. 16th International Workshop on Campylobacter, Helicobacter and Related Organisms; AUG 28-SEP 1, 2011; Vancouver, Canada [Poster No. 239].
12. Jelovcan S, Springer B (2010) Resistenzbericht Campylobacter – Daten aus dem Human-, Lebensmittel- und Veterinärbereich. Resistenzbericht Österreich AURES 2009, pp.100-110. www.ages.at/ages/gesundheit/mensch/antibiotikaresistenzen/aures-2009/
13. COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR VETERINARY USE (CVMP) 2006. REFLECTION PAPER ON THE USE OF FLUOROQUINOLONES IN FOOD-PRODUCING ANIMALS IN THE EUROPEAN UNION: DEVELOPMENT OF RESISTANCE AND IMPACT ON HUMAN AND ANIMAL HEALTH. EMEA.
14. Davidson DJ. In the matter of enrofloxacin for poultry: withdrawal of approval of Bayer Corporation‘s new animal drug apllication 1 (NADA) 140-828 (Baytril). In: FDA Docket no.00N-1571; 2004.
15. Butzler JP (2005) Campylobacter from obscurity to celebrity. Clin. Microbiol. Infect. 11: 341 – 342.
16. Aarestrup F M, Engberg J (2001) Antimicrobial susceptibility of thermophilic Campylobacter. Vet. Res. 32: 301-310.
17. Kornschober C, Orendi U (2011) Nationale Referenzzentrale für Salmonellen – Jahresbericht 2010. BMG Newsletter bmg.gv.at/cms/home/attachments/0/9/7/CH1305/CMS1299590600940/jb_salmonellen_2010_04032011.pdf
18. Apfalter P, Fluch G (2010) Antibiotikaresistenz bei ausgewählten invasiven Infektionserregern. Resistenzbericht Österreich AURES 2009, pp.100-110. www.ages.at/ages/gesundheit/mensch/antibiotikaresistenzen/aures-2009/
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23. Health Council of the Netherlands. Antibiotics in food animal production and resistant bacteria in humans. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2011; publication no. 2011/16E.
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26. Smet A, Martel A, Persoons D, et al. (2009) Broad-spectrum betalactamases among Enterobacteriaceae of animal origin: molecular aspects, mobility and impact on public health. FEMS Microbiol Rev. 34(3): 295-316.
27. Dierikx C, van Essen-Zandbergen A, Veldman K, et al. (2010) Increased detection of extended spectrum beta-lactamase producing Salmonella enterica and Escherichia coli isolates from poultry. Vet Microbiol. 145(3-4): 273-278.
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30. EFSA Panel on Biological Hazards (BIOHAZ) Panel (2008) Foodborne antimicrobial resistance as a biological hazard - Scientific Opinion of the Panel on Biological Hazards. Question No EFSA-Q-2007-089. www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/doc/765.pdf
31. Feilhauer B.: Bestimmung der Besiedelungsrate von Geflügel und Geflügelprodukten durch Staphylococcus aureus respektive MRSA. Bachelorarbeit, FH Johanneum, Studiengang Biomedizinische Analytik. Graz, 2009
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33. Benninger G (2011) Zoonosen: Bekannte und neue Infektionskrankheiten – eine Herausforderung für die Forschung an der Schnittstelle von Human- und Veterinärmedizin. DZKF 5/6: 1-6.
34. Minister van Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit. Brief aan Stuurgroep Antibioticaresistentie Dierhouderij. 16-4-2010.
35. COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR VETERINARY USE (CVMP) 2006. Infections in humans with fluoroquinolone and macrolide resistant Campylobacters have resulted in increased risk of hospitalisation and complications.
36. World Health Organization (1997) The Medical Impact of the use of antimocrobials in food animals. Report of a WHO Meeting, Berlin, Germany, 13-17 October 1997, WHO/EMC/ZOO/97.4.
37. Anfragebeantwortung parlamentarische Anfrage Nr. 9412/J (GZ: BMG-11001/0287-I/A/15/2011) vom 22.11.2011

Univ.Prof. Dr. Franz Allerberger

Bereich: Öffentliche Gesundheit
Adresse: 1220 Wien, Spargelfeldstrasse 191

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