Antiparasitika

Was sind Antiparasitika?

Antiparasitika sind Arzneimittel, die gegen Endo- und Ektoparasiten eingesetzt werden.

Endoparasiten halten sich im Körper des Wirtes auf (z.B. Würmer), Ektoparasiten auf der Körperoberfläche (z.B. Zecken, Flöhe, Milben).

Viele Antiparasitika kann man folgenden chemischen Verbindungsklassen zuordnen:

• Avermectine: sowohl gegen Endo- als auch Ektoparasiten
• Benzimidazole und Imidazothiazole (Levamisol): gegen Endoparasiten
• Organophosphatverbindungen und Pyrethroide: gegen Ektoparasiten

Im vorliegenden Artikel werden die Antiparasitika der Substanzklassen Avermectine, Benzimidazole und Imidazothiazole (Levamisol) behandelt. 

Avermectine (einschließlich Milbemycine wie Moxidectin), die keine antibakterielle Wirkung aufweisen, haben als gemeinsames Merkmal ein makrozyklisches Lakton in ihrer Molekülstruktur. Sie binden an Glutamat-aktivierte Chloridkanäle, die typisch für wirbellose Tiere wie Nematoden und Arthropoden sind. Das erhöht die Membranpermeabilität von Nerven- und Muskelzellen, wodurch deren Aktivität gehemmt wird und zum Tod der Parasiten führt. Avermectine sind Stoffwechselprodukte von Strahlenpilzarten (Streptomyces), die nachträglich zum Teil chemisch modifiziert werden. Aufgrund der insektiziden und akariziden Wirkung der Avermectine wird ein Vertreter, Abamectin, auch als Pestizid eingesetzt.

Benzimidazole sind Anthelminthika (Wurmmittel), deren Wirkmechanismus auf einer Bindung an bestimmte Proteine der Parasitenzellen, den sogenannten Tubulinen, beruht. Dadurch wird die Bildung der Mikrotubuli gestört und es kommt zu einer Beeinträchtigung wichtiger struktureller (Zytoskelett) und funktioneller (Aufnahme und intrazellulärer Transport von Nährstoffen) Vorgänge in den Zellen, sodass die Würmer absterben und nach einigen Tagen ausgeschieden werden. Das gemeinsame Merkmal dieser Substanzklasse ist ein Benzimidazol-Kern in ihrer Molekülstruktur.

Levamisol ist das L-Isomer von Tetramisol, das zu gleichen Teilen die L- und R-Form beinhaltet. Anthelmintisch wirksam ist nur das L-Isomer, das die cholinerge Reizleitung beeinträchtigt und so zur Lähmung und zum Tod des Parasiten führt.

Gesetzliche Regelung

Für tierische Gewebe (Muskel, Fett, Leber und Nieren), teilweise für Milch und für Eier (Flubendazol) existieren in der Verordnung (EU) 37/2010, in der die Höchstmengen für Tierarzneimittelrückstände in Nahrungsmitteln tierischen Ursprungs festgelegt sind, Grenzwerte. Diese liegen - wie auch bei den meisten anderen Arzneimitteln - bei Milch wesentlich niedriger als bei den anderen Matrices. Das Verabreichen einiger Antiparasitika (z.B. Mebendazol) ist bei milchliefernden Tieren ausdrücklich verboten: „Nicht bei Tieren anwenden, von denen Milch für den menschlichen Verzehr gewonnen wird“. Blut und Harn sind in der oben genannten Verordnung nicht geregelt.

Metabolismus der Antiparasitika und Markerrückstände

Viele Fremdsubstanzen (z.B. auch Medikamente) werden im Organismus von Enzymen chemisch modifiziert. Deshalb werden bei einem Großteil der (Pro-)Benzimidazole nicht nur die ursprünglichen Arzneimittel (Muttersubstanzen), sondern auch ihre Metaboliten als Markerrückstände in der Verordnung (EU) 37/2010 definiert und die Rückstandshöchstmengen als Summengrenzwert festgelegt.

Probenzimidazole wie Netobimin und Febantel sind Verbindungen, die als solche keine Benzimidazolstruktur enthalten, die bildet sich erst im Organismus.
Netobimin wird im Gastrointestinaltrakt zum anthelmintisch wirksamen Albendazol umgeformt. Dieses wird dann zu Albendazolsulfoxid (Albendazoloxid oder Ricobendazol) und weiter zu Albendazolsulfon oxidiert, das durch Deacetylierung der Carbamatgruppe in Albendazol-2-aminosulfon umgewandelt wird. Albendazol und Albendazolsulfoxid sind nicht nur Stoffwechselprodukte von Netobimin, sondern auch Wirkstoffe von Wurmmitteln. Für den jeweiligen Summengrenzwert werden alle nachfolgenden Substanzen dieser Stoffwechselreihe einbezogen.
Ähnlich ist der Fall für Febantel: zuerst entsteht Fenbendazol (ein Benzimidazol), dann Oxfendazol (Fenbendazolsulfoxid) und Oxfendazolsulfon, wobei auch hier Fenbendazol und Oxfendazol Arzneimittel sind.

Der Stoffwechsel von Avermectinen verläuft nicht so rasch und ausgeprägt. Sie bestehen zum Teil aus einem Gemisch von verschiedenen Komponenten, die nicht Isomere sind, sondern sich durch kleine Seitengruppen (Methyl-, Ethyl, Hydroxygruppen) chemisch geringfügig unterscheiden. Zum Beispiel besteht Abamectin zu mehr als 80% aus der B1a- und zu weniger als 20% aus der B2b-Komponente. Im Fall solcher Stoffgemische dienen als Markerrückstände für die jeweiligen Grenzwerte der Verordnung (EU) 37/2010 die Hauptkomponenten (B1a).

Untersuchungsspektrum und Analysemethoden

Die Abteilung Tierarzneimittel, Hormone und Kontaminanten des Instituts für Lebensmittelsicherheit Wien analysiert Antiparasitika der Substanzklassen Avermectine, (Pro-)Benzimidazole und Imidazothiazole (Levamisol) routinemäßig in tierischen Geweben und Milch und ist auch Nationales Referenzlabor für diese Untersuchungen.
Die regelmäßige Teilnahme an internationalen Ringversuchen und an Workshops des für Antiparasitika zuständigen EU-Referenzlabors (CRL) in Berlin sichern die Qualität der Ergebnisse und eine stetige Weiterentwicklung der Analysenmethoden auf den neuesten Stand der Technik und Forschung.

Die einzelnen Substanzgruppen werden mit jeweils einer eigenen Analysemethode (betreffend Probenaufarbeitung und Messung) untersucht:

• Avermectine: HPLC mit Fluoreszenzdetektion (HPLC/FLD)
  Abamectin (Avermectin B1a)
  Doramectin
  Emamectin B1a
  Eprinomectin
  Ivermectin B1a (22,23-Dihydroavermectin B1a)
  Moxidectin
  
  
• Benzimidazole: HPLC mit Diodenarray-Detektion (HPLC/DAD)
  Albendazol
  Albendazolsulfon
  Albendazol-2-aminosulfon
  Albendazolsulfoxid
  Febantel
  Fenbendazol
  Flubendazol
  Mebendazol
  Oxfendazol
  Oxfendazolsulfon
  Oxibendazol
  Thiabendazol und 5-Hydroxythiabendazol
  Triclabendazol
  Triclabendazolsulfoxid
  Triclabendazolsulfon
  Ketotriclabendazol
  
  
• Tetrahydroimidazole (Imidazothiazole): Gaschromatographie mit massenspektroskopischer Detektion (GC/MS)
  Levamisol

Probenarten
Untersucht werden Muskel-, Leber-, Fisch- und Milchproben.

Gesetzliche Grundlagen

Verordnung (EU) Nr. 37/2010 der Kommission vom 22. Dezember 2009 über pharmakologisch wirksame Stoffe und ihre Einstufung hinsichtlich der Rückstandshöchstmengen in Lebensmitteln tierischen Ursprungs (ABl. EU Nr. L 15 vom 20.1.2010).

Bildquellen
Zecke: Harry Hautumm, www.pixelio.de
Bandwurm: www.izb.unibe.ch/res/maeser/PDF/06_Helminthen.pdf